En la Libertadores, que el club volvía a disputar tras 22 años, la llamada «mística copera» de Estudiantes se hizo presente en el resto de los partidos de la primera fase, obteniendo valiosos triunfos y empates en los últimos minutos, como ante Santa Fe de Colombia y Bolívar de Bolivia, que posibilitaron la clasificación para los cuartos de final del torneo.
Ya en esa instancia, en el partido de ida derrotó al San Pablo de Brasil, 1-0, quedando pendiente la revancha para el 19 de julio, luego de la Copa del Mundo 2006 disputada en Alemania. Tras el Mundial y el alejamiento de Burruchaga, se hizo cargo de la dirección técnica Diego Pablo Simeone, quien debutó en la vuelta disputada en el Estadio Morumbí de la ciudad de São Paulo, donde el equipo local eliminó a Estudiantes tras derrotarlo por 1-0 y vencerlo 4-3 en la definición por penales.
Antes de ese partido, el 5 de junio de 2006, se produjo el retornó al club de Juan Sebastián Verón, luego de 10 años jugando en Europa y de destacadas participaciones en la Selección nacional en los Mundiales de Francia 1998 y Corea y Japón 2002.
En su regreso, «la Brujita» debutó ante Quilmes, en la 1.ª fecha del Torneo Apertura 2006, y jugó su primer clásico platense oficial el 15 de octubre (en su anterior paso por el club no pudo disputar el del Torneo Apertura 1995 por estar suspendido), día en el que Estudiantes, además de hacer las veces de local por primera vez en su historia en el Estadio Ciudad de La Plata, derrotó por 7-0 a Gimnasia, lo que señaló un hito en los enfrentamientos entre los eternos rivales de la ciudad, ya que nunca se había marcado tal diferencia en el resultado. El encuentro terminó en el minuto 45 del segundo tiempo, sin marcarse tiempo adicional, a pesar de que el partido había estado suspendido cinco minutos por incidentes entre la policía y algunos simpatizantes visitantes.
Tras ello, Estudiantes ganó diez encuentros consecutivos (igualando el récord de la temporada 1967) y 12 de los últimos 13 partidos; y persiguió al puntero Boca Juniors desde atrás. Pero a falta de dos fechas para finalizar el campeonato, el equipo se encontraba a cuatro unidades de diferencia del líder con apenas dos partidos por jugarse. Sin embargo, las derrotas consecutivas de Boca, ante Belgrano de Córdoba y Lanús, y el empate y la victoria de Estudiantes ante Argentinos Juniors y Arsenal, respectivamente, hizo que ambos equipos terminaran el campeonato empatados en 44 puntos., El 13 de diciembre, se jugara un partido final de desempate realizado en cancha neutral. El Estadio José Amalfitani, de Vélez Sarsfield, fue el escenario de dicho cotejo: Estudiantes ganó por 2-1, tras ir en desventaja, con goles de José Sosa y «el Tanque» Mariano Pavone (el de Boca Juniors lo marcó Martín Palermo), y se consagró campeón del Torneo Apertura 2006, logrando el título de campeón argentino y su cuarta estrella futbolística a nivel nacional tras 23 años.
